Zmiany na szyjce macicy

Zmiany na szyjce macicy

Zachorowalność na raka szyjki macicy jest istotnym, wciąż utrzymującym się na wysokim poziomie problemem epidemiologicznym. Zmiany przedrakowe rozwijające się w obrębie szyki macicy można wykryć w początkowym etapie rozwoju – na poziomie molekularnym lub komórkowym, w stadium nie dającym objawów klinicznych. Wczesne rozpoznanie daje duże szanse wyleczenia. W tym celu stosuje się szereg badań i testów diagnostycznych, które w połączeniu, pozwalającą z wysoką czułością i swoistością wykryć podejrzane zmiany.

Metody diagnostyczne stosowane w skiningu raka szyjki macicy

1) Cytologia cienkowarstwowa realizowana na podłożu płynnym – LBC jest obecnie rekomendowaną metodą diagnostyki cytologicznej. Metoda ta stanowi elementarne narzędzie wykrywające stany przedrakowe i raka szyjki macicy. Pobrany rozmaz cytologiczny z kanału szyjki macicy oraz tarczy części pochwowej umieszczany jest bezpośrednio w pojemniku zawierającym odpowiedni płyn utrwalający. Tak przygotowany materiał poddawany jest w pełni zautomatyzowanej obróbce laboratoryjnej, podczas której zostaje on przefiltrowany, cienkowarstwowo i równomiernie rozprowadzony na szkiełku, a na końcu zabarwiony. Dzięki temu procesowi z rozmazu cytologicznego usuwa się zbędny materiał pozakomórkowy, co pozwala otrzymać wysokiej jakości preparat cytologiczny, znacznie ułatwiający prawidłową jego ocenę i postawienie trafnego rozpoznania. Dodatkowym atutem rozmazów pobranych metodą LBC jest możliwość wykonania na tym samym bazowym materiale komórkowym, uzupełniających i poszerzających diagnostykę, badań molekularnych (testy na obecność wirusa HPV). Cytologia cienkowarstwowa umożliwia również rozpoznanie i ocenę biomarkerów mających zastosowanie w diagnostyce raka szyjki macicy tj. białka p16 i Ki67.

2) Rekomendowanym badaniem uzupełniającym cytologię wykonaną metodą LBC jest test na obecność wirus brodawczaka ludzkiego HPV, przeprowadzany w technologii PCR. Jak wskazują liczne badania, przetrwała infekcja wysokoonkogennych wirusów HPV jest najistotniejszym czynnikiem zwiększającym ryzyko rozwoju raka szyjki macicy. Stosowane w profilaktyce testy DNA HPV powinny wykrywać jak najwięcej spośród 14 poznanych wysokoonkogennych genotypów, w tym typ 16. i 18. Zaobserwowano, że obecność przetrwałego zakażenia HPV typem 18. silnie koreluje z rozwojem raka gruczołowego szyjki macicy, natomiast wieloletnia infekcja HPV typem 16. ma istotny wpływ w namnażaniu się atypowych komórek raka płaskonabłonkowego szyjki. Wykonywanie testów wykrywających zakażenie HPV wysokiego ryzyka zalecane jest wśród kobiet w wieku +30, w połączeniu z cytologią, jako narzędzie do weryfikacji nieprawidłowych wyników cytologii – w tym w głównej mierze przy rozpoznaniu ASC-US. U kobiet poniżej 30 r.ż. nie poleca się wykonywania oprócz podstawowej cytodiagnostyki, dodatkowych testów DNA HPV. Zalecenie to podyktowane jest tym, że większość młodych kobiet przechodzi incydentalne zakażenia wirusem. W większości przypadków infekcja samoistnie mija, nie powodując zmian prowadzących do rozwoju raka. Test DNA HPV pozwala wykryć i zróżnicować typ zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (nieonkogenne, onkogenne w tym wysokoonkogenne). Nie pozwala on jednak rozróżnić infekcji incydentalnej od infekcji przetrwałej, która jest bezpośrednim prekursorem procesów onkologicznych na szyjce macicy.

3) Biomarkery białkowe p16 i Ki67 wykorzystuje się jako pomocnicze narzędzie w diagnostyce trudnych do interpretacji i rozróżnienia zmian w obrębie szyjki macicy. Dodatkowo białko p16 jest pomocne w rozgraniczeniu epizodycznego od przetrwałego zakażenia HPV. W przewlekłym zakażeniu HPV dochodzi do trwałego wbudowania wirusowego DNA do genomu komórki. Na tym etapie rozpoczyna się proces transformacji nowotworowej, co z kolei prowadzi do wzmożonej ekspresji białka p16. Widocznie zaznaczona i obszerna reakcja barwnikowa z przeciwciałem p16 wskazuje na przetrwałe zakażenia HPV oraz toczący się proces przedrakowy.

Testy identyfikujące białko p16 i Ki67 można wykonać zarówno na pozyskanym wcześniej materiale cytologicznym, jak i również materiale histologicznym, pobranym w czasie kolposkopii. Przy różnicowaniu zmian łagodnych od rzeczywistych stanów przedrakowych wymagających odpowiedniego leczenia, wykorzystuje się test łączący w sobie dwa biomarkery: p16 i Ki67, co znacznie zwiększa czułość i swoistość wykonywanego badania. W prawidłowych komórkach nabłonkowych szyjki macicy ekspresja białek p16 i Ki67 nie zachodzi lub wykrywana jest w minimalnym zakresie. Zwiększona ekspresja świadczy natomiast o rozwijającym się procesie nowotworowym. Wykonanie tego typu testów pomaga w ustaleniu zmian wysoce podejrzanych, które wymagają pogłębionej diagnostyki i ewentualnego szybkiego wdrożenia leczenia. Ponadto białko Ki67 umożliwia rozróżnienie komórek metaplastycznych (nienowotworowych) oraz atroficznych (zanikowych) od neoplastycznych (nowotworowych) komórek nabłonka szyjki macicy.

Śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy – klasyfikacja

Obecnie rekomendowaną metodą oceny rozmazów cytologicznych jest skala TBS (The Bethesda System) – tabela 1. Za jej pomocą możliwe jest określenie patologicznych zmian rozwijających się w komórkach nabłonka wielowarstwowego płaskiego i gruczołowego szyjki macicy. System TBS identyfikuje atypowe komórki mogące świadczyć o toczącym się procesie nowotworowym oraz śródnabłonkowe neoplazje szyjki macicy – małego (LSIL), średniego i dużego stopnia (HSIL), prowadzące do rozwoju raka.

Rekomendowane postępowanie według ASCCP u kobiet z prawidłowym i nieprawidłowym wynikiem cytologicznym.

Poprawny wynik cytologiczny:

W przeważającej większości rozmazów cytologicznych wykonywanych w ramach rutynowego skriningu raka szyjki macicy nie rozpoznaje się nieprawidłowości w budowie komórek nabłonka wielowarstwowego płaskiego i gruczołowego. Zgodnie z zaleceniami ASCCP (American Society for Colposcopy and Cervical Pathology) cytologiczne badania przesiewowe u kobiet, które uzyskały kilkukrotnie poprawny wynik, przeprowadza się raz na 3 lata. Dodatkowo u kobiet powyżej 30 r.ż. u których oprócz standardowej cytologii wykonano test skojarzony na obecność DNA wirusa HPV z wynikiem negatywnym, rekomendowane jest powtarzanie cytologii co 5 lat.

Rozpoznanie ASC-US:

Wykrycie atypowych komórek płaskonabłonkowych o nieokreślonym charakterze –ASC-US jest najczęstszą diagnozowaną patologią podczas rutynowego badania cytologicznego. Ryzyko przekształcenia się ASC-US w HSIL, czyli w zaawansowany stan przedrakowy jest najmniejsze spośród wszystkich rozpoznań sklasyfikowanych według Systemu Bethesda. W przypadku wykrycia w badaniu cytologicznym ASC-US, preferuje się rozszerzenie diagnostyki w celu doprecyzowania rozpoznania o skojarzony test na obecność DNA HPV. W przypadku negatywnego wyniku testu należy powtórzyć wymaz za 6 miesięcy. Jeśli natomiast test DNA HPV potwierdzi zakażenie wirusem, należy wykonać pogłębioną diagnostykę kolposkopową. Dodatkowo zaleca się wykonanie testu immunocytochemicznego na obecność białek P16 i Ki67. Markery białkowe są szczególnie przydatne w przypadku weryfikacji nieprawidłowych, granicznych rozmazów cytologicznych (głównie ASC-US i LSIL). Jeśli testy na obecność białek wyjdą negatywnie (nie zostaną potwierdzone przemiany nowotworowe) zaleca się powtórzenie kontrolnego wymazu za 3-6 miesięcy i powrót do rutynowego skriningu przy kolejnych prawidłowych wynikach. W przypadku wzmożonej ekspresji białek P16 i Ki67 świadczącej o toczących się procesie kancerogenezy rekomenduje się wykonanie kolposkopii. W razie wykrycia w badaniu kolposkopowym zmian o charakterze HSIL (CIN 2 i CIN 3) należy wdrożyć leczenie.

Rozpoznanie LSIL:

W przypadku rozpoznania LSIL (neoplazji śródnabłonkowej małego stopnia – CIN 1), zwłaszcza u młodych kobiet poniżej 30 r.ż., u których w ponad połowie przypadków zachodzi samoistna remisja zmian, należy przeprowadzić wstępną obserwację cytologiczno-kolposkopową trwającą od roku do 2 lat. W grupie młodych kobiet ze zdiagnozowanym LSIL zaleca się powtarzać kontrolne rozmazy cytologiczne w odstępach co 6 miesięcy. Ponadto algorytm postępowania co do zmian typu LSIL jest zbliżony do zaleceń dotyczących ASC-US. Także tutaj preferuje się wykonanie testów skojarzonych, czyli cytologii wraz z testem DNA HPV oraz testu na obecność biomarkerów P16 i Ki67 – w celu wyselekcjonowania kobiet z podwyższonym ryzykiem rozwoju HSIL. W razie nieprawidłowych wyników na etapie diagnostyki podstawowej, zaleca się wykonać kolposkopię, która ma na celu wykrycie zmian wymagających leczenia typu CIN 2 i CIN 3.

 

 

Rozpoznanie HSIL i ASC-H:

Przy rozpoznaniu HSIL (neoplazji śródnabłonkowej dużego stopnia) lub ASC-H (atypowych komórek płaskonabłonkowych o nieokreślonym charakterze z podejrzeniem neoplazji śródnabłonkowej dużego stopnia) zaleca się w pierwszej kolejności wykonać kolposkopię z biopsją zmian mogących wskazywać na rozwój CIN. W przypadku potwierdzenia w badaniu histopatologicznym obecności zmian typu CIN 2 i CIN 3, czyli ewidentnych zmian przedrakowych należy wdrożyć zawsze leczenie. Rekomendowaną formą terapii jest chirurgiczne wycięcie zmian (konizacja laserowa, konizacja „zimnym nożem”, zabieg LEEP).

U kobiet z wykrytym ASC-H i HSIL nie rekomenduje się wykonania dodatkowego testu na obecność DNA HPV. Badanie to w przypadku identyfikacji tego typu zmian nie ma istotnej wartości diagnostycznej i prognostycznej mogącej pomóc postawić ostateczne rozpoznanie.

Rozpoznanie AGC:

Atypowe komórki nabłonka gruczołowego – AGC mogą pochodzić zarówno z komórek szyjki macicy (endocerwikalne) jak i z endometrium. W celu pogłębienia diagnostyki pozwalającej potwierdzić rzeczywiste zmiany przedrakowe, rekomenduje się w pierwszej kolejności wykonać kolposkopię z jednoczesnym pobraniem wycinka zarówno z kanału szyjki macicy jak i endometrium macicy. W przypadku uzyskania prawidłowego, ujemnego wyniku materiału pobranego w czasie kolposkopii, niewykazującego zmian typu CIN 2 i 3, należy uzupełnić diagnostykę o test skojarzony DNA HPV. Jeśli test nie wykryje zakażenia wirusem HPV, zaleca się powtórzenie kontrolnej cytologii za 12 miesięcy i w przypadku satysfakcjonujących obu wyników powrócić do standardowych badań przesiewowych. Jeśli natomiast z pobranej biopsji, w badaniu histopatologicznym wykryje się CIN 2 lub 3, należy wdrożyć leczenie usuwające zmiany.

Rozpoznanie AIS:

Raka gruczołowego in situ (przedinwazyjnego) – AIS w rozmazach cytologicznych wykrywa się rzadko. Rak ten rozwija się często w kanale szyjki macicy lub wieloogniskowo, przez co wykonanie badania kolposkopowego nie zawsze daje możliwość skutecznego zlokalizowania komórek neoplastycznych. Leczenie AIS zazwyczaj jest bardziej radykalne niż przy rozpoznaniu średniego i  dużego stopnia CIN, ze względu na ograniczoną możliwość określenia granic rakowej zmiany. Histeretomię, jako metodę z wyboru przeprowadza się u kobiet, które zakończyły już prokreację. U kobiet planujących rozród wykonuje się leczenie oszczędzające. W zależności od indywidualnych wskazań wdraża się leczenie chirurgiczne mniej lub bardziej radykalne. Kobiety u których w wyniku leczenia AIS oszczędzono macicę muszą zostać objęte ścisłą kontrolą diagnostyczną.

Rozpoznanie raka płaskonabłonkowego i gruczolakoraka:

Wykrycie komórek raka płaskonabłonkowego lub gruczolakoraka w rozmazie cytologicznym wymaga zawsze potwierdzenia histopatologicznego. Zaleca się wykonać badanie kolposkopowe z biopsją zmian podejrzanych szyjki macicy lub endometrium błony śluzowej macicy oraz łyżeczkowanie kanału szyjki macicy. W przypadku rozpoznania w badaniu histopatologicznym komórek rakowych należy wdrożyć leczenie, którego celem będzie usunięcie tkanek zajętych przez nowotwór. Sposób postępowania i dobór leczenia uzależniony jest m.in. od głębokości naciekania i rozległości zmiany.